两篇Nature Communications论文持续报道 胡海教授（国家杰青）团队关于癌症治疗的新进展

2021年2月26日，中山大学宋尔卫及胡海共同通讯在Nature Communications 在线发表题为”The HIF-1α antisense long non-coding RNA drives a positive feedback loop of HIF-1α mediated transactivation and glycolysis“的研究论文，该研究证明了HIF-1α反义lncRNA HIFAL对于维持和增强HIF-1α介导的反式激活和糖酵解至关重要。

从机理上讲，HIFAL将脯氨酰羟化酶3（PHD3）募集到丙酮酸激酶2（PKM2）以诱导其脯氨酰羟化，并通过与异质核糖核蛋白F（hnRNPF）结合将PKM2 / PHD3复合物引入细胞核，从而增强HIF-1α的反式激活。相反，HIF-1α诱导HIFAL转录，形成正反馈前环以维持HIF-1α的反式激活活性。在临床上，高HIFAL表达与侵略性乳腺癌表型和不良患者预后相关。此外，HIFAL的过表达促进体内肿瘤的生长，而同时靶向HIFAL和HIF-1α则大大降低了它们对癌症生长的影响。总体而言，该研究结果表明HIFAL在HIF-1α驱动的反式激活和糖酵解中具有关键的调节作用，从而确定HIFAL是癌症治疗的治疗靶标。

缺氧是肿瘤微环境的主要特征之一，其诱导血管生成因子，趋化因子和生物活性介质的大量产生，从而促进肿瘤的进展和转移。肿瘤细胞抵抗氧耗竭的能力在很大程度上是由于缺氧诱导因子1（HIF-1）的积累，HIF-1是由O2响应性HIF-1α亚基和组成型表达的HIF-1β亚基组成的转录因子。HIF-1α的激活通过从氧化磷酸化到糖酵解的转变，促进了Warburg效应。

尽管目前正在开发多种抑制剂来选择性干预HIF-1途径，包括基于LNA的反义寡核苷酸（EZN-2968），其可抑制HIF-1α mRNA并在I期试验中显示出有限的抗肿瘤作用， HIF-1α本身似乎在逆转葡萄糖代谢重编程方面无效，并具有毒性。因此，迫切需要阐明HIF-1反式激活的调控机制，以开发有效的策略来对抗缺氧介导的肿瘤进展。

研究表明丙酮酸激酶同工酶M2（PKM2）是刺激肿瘤细胞中HIF-1反式激活的必不可少的共激活因子。特别是在缺氧条件下，PHD3与PKM2结合以诱导其在细胞质中的脯氨酰羟基化。然后，将PKM2 / PHD3复合物转运到细胞核中，并协助募集HIF-1和p300，以在缺氧反应元件（HRE）处形成转录复合物。尽管ERK1在S37处使PKM2磷酸化，而PHD3在P403和P408处使PKM2磷酸化与其核易位有关，但诱导PKM2 / PHD3复合物的核运输的潜在机制仍然未知。

长非编码RNA（lncRNA）是一类非蛋白质编码RNA转录物，长于200nt，并通过表观遗传调控和相关信号转导参与许多生理和病理过程。最近，越来越多的证据表明，lncRNAs可以通过与主要的信号蛋白相互作用来充当细胞信号转导途径中的关键调控因子。例如，NKILA lncRNA通过与NF-κB/I-κB复合物相互作用而抑制NF-κB的活化，从而抑制了癌症的转移。而且，lncRNA参与癌细胞中葡萄糖的代谢重编程。例如，linc-p2122和HISLA23分别通过阻断HIF-1α蛋白与VHL和PHD2的相互作用来稳定HIF-1α蛋白，从而增强了肿瘤细胞中的糖酵解作用。

该研究调查了lncRNAs是否可以在缺氧条件下调节HIF-1驱动的反式激活，以及lncRNAs是否可以作为抑制肿瘤细胞糖酵解和HIF-1介导的癌症进展的治疗靶标。该研究表明，lncRNA HIFAL在HIF-1α驱动的反式激活和糖酵解中起着关键的调节作用，支持HIFAL作为癌症治疗的靶标。另外，2020年3月19日，Nature Communications在线发表中山大学孙逸仙纪念医院肿瘤科胡海教授团队联合姚和瑞教授团队的研究成果，题为：Rac1 activates non-oxidative pentose phosphate pathway to induce chemoresistance of breast cancer。该研究发现了调节乳腺癌多药耐药的关键分子---小分子鸟苷三磷酸酶Rac1,揭示了Rac1调节多药耐药的分子机制，并且通过以pH响应的纳米材料作为载体，构建出能逆转乳腺癌化疗耐药的新型纳米药物，该研究为乳腺癌化疗耐药提供了新的治疗靶点及治疗方向。

研究表明，Rac1通过两条独立的通路共同调节了非氧化磷酸戊糖途径（non oxidative pentose phosphate pathway）。其一是Rac1通过激活p21活化激酶（PAK）活化下游的丝裂原激活的蛋白激酶（MAPK）通路，磷酸化的细胞外信号调节激酶（ERK）进入细胞核启动非氧化磷酸戊糖途径的代谢酶Rpia和Tkt的转录，从而上调非氧化磷酸戊糖途径促进核糖的合成代谢；另外，Rac1通过活化细胞骨架蛋白，促进非活性的醛缩酶A（Aldolase A）从骨架上脱离到胞浆中活化，进而促进糖酵解中间产物葡萄糖-6-磷酸（G6P）和3-磷酸甘油醛 (Ga3P)可进入非氧化磷酸戊糖途径进行核糖的合成代谢，进而促进核酸合成。由于核酸的合成代谢的提高，为化疗导致的DNA损伤提供了充足的修复原料，进而导致了细胞对化疗的多药耐药。